Ngày 4 tháng 7 năm 1991, Bertone được Giáo hoàng Gioan Phaolo II bổ nhiệm làm Tổng giám mục Vercelli. Một tháng sau, ngài được Đức Tổng Giám mục Mensa, người cũng đã phong chức linh mục cho ngài làm giám mục. Ông giữ chức vụ này cho đến khi từ chức vào năm 1995 sau khi được bổ nhiệm làm Thư ký Bộ Giáo lý Đức tin dưới thời Hồng y Joseph Ratzinger, người sau này trở thành Giáo hoàng Benedict XVI. Được bổ nhiệm làm Tổng giám mục Genoa vào ngày 10 tháng 12 năm 2002 và được bổ nhiệm vào ngày 2 tháng 2 năm 2003, Bertone được nâng lên hàng Hồng y trong Công nghị ngày 21 tháng 10 năm 2003, với tư cách là Hồng y đẳng Linh mục nhà thờ Santa Maria Ausiliatrice ở Via Tuscolana. Sau này ông chuyên nghiên cứu về mối quan hệ giữa đạo đức xã hội, đức tin và chính trị. Ngài cũng giúp sửa đổi Bộ Giáo luật 1983 và đảm nhận công việc mục vụ tại các giáo xứ. Trong Năm Thánh 2000, Bertone đã chịu ảnh hưởng của Đức Gioan Phaolô II với việc công bố bí mật thứ ba của Fatima. Bertone là một trong những đại cử tri đã tham gia mật nghị giáo hoàng năm 2005 bầu chọn Giáo hoàng Benedict XVI. Ông cũng tham gia với tư cách là một đại cử tri trong mật nghị giáo hoàng năm 2013 bầu ra Đức Giáo hoàng Phanxicô.